São Romão foi fundada em 1668, sob o nome de Santo Antônio da Manga, tendo como primeiros habitantes os índios caiapós que viviam numa ilha que divide o rio São Francisco á altura do que seria mais tarde o arraial, fundado ás margens esquerdas do rio. Essa ilha foi palco de violentas batalhas travadas entre foragidos da justiça de todo Brasil e de Portugal, índios nômades ou aldeados, escravos fugidos e elementos desgarrados de antigas bandeiras, tendo como combatente principal Manoel Francisco de Toledo, designado para o policiamento do local pelo governo da província. Mais tarde, em 1936, marcada pelo inconformismo perante o julgo colonial, explodiu a revolução do sertão transformando o arraial mais uma vez em cenário de lutas tendo desta feita, como principal combatente o comandante Pedro Cardoso.

Após a conquista, empório comercial e ponto de ligação dos sertões com o litoral, o arraial viveu os seus dias de glória tendo sido porto de escoamento de ouro e de cunho de moedas bem como de pedras preciosas e minerais oriundos em sua grande maioria de Goiás e Mato Grosso. 1831, o arraial passa a condição de vila, com o peculiar nome de Vila Risonha de Santo Antônio da Manga de São Romão, homenagem do Santo do dia de sua fundação. Elevado á condição de Município em 1924, pela Lei Estadual nº 843 de 07 de Setembro de 1923, com o nome de São Romão, faziam parte de seu território os distritos de Capão Redondo (hoje Santa Fé), Arinos, Formoso e Buritis.

São Romão possui atualmente dois distritos, a sede e o distrito da Ribanceira, a 12 km de distância, situado a margem esquerda do rio São Francisco.

Possui uma área de 2444,84 km².